EGFR 20号外显子插入突变（ex20ins）是最常见的一类罕见EGFR（表皮生长因子受体）突变，已报道的亚型超过100种，对第一代和第二代EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）普遍不敏感，不同亚型对专门设计的靶向药反应差异很大[1]。对一名已经走过五线治疗的晚期患者来说，比"哪种药更好"更根本的问题摆在面前：当化疗、抗血管方案和另一种ex20ins靶向药相继失败之后，靶向治疗的机会还存在吗？2025年发表于《Cancer Management and Research》的一例病例报告给出了肯定的答案——一名P772_H773insGNP插入的肺腺癌患者，在第六线接受伏美替尼后再次获得影像学部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）达到10.5个月并仍在延长[1]。

一、从"没有靶点"开始：确诊与GNP的发现

患者是一名47岁男性，吸烟20余年、平均每天约40支，2020年8月因体检发现肺部阴影就诊。2020年12月，经支气管内超声引导穿刺病理确诊为右肺上叶腺癌，肿瘤累及胸膜并伴多发肺转移，按国际肺癌研究协会（IASLC）第8版分期标准为T3N1M1a、Ⅳ期[1]。受经济条件限制，患者和家属起初拒绝了基因检测；经多学科讨论，他入组了一项三臂随机双盲Ⅲ期试验（方案号HLX10-002-NSCLC301）——这类化疗联合抗血管与免疫治疗的研究不要求先拿到基因检测结果，接住了当时没有分子检测的他。2020年12月17日起，一线方案为培美曲塞+卡铂联合HLX04（重组人源化抗VEGF单抗）与HLX10（抗PD-1单抗）；由于试验设盲，他被分在这组联合方案，直到揭盲才得到确认。疗效最佳仅达到疾病稳定（SD）；2021年12月2日复查CT显示原发灶增大、纵隔与右肺门多发淋巴结增大，评估为疾病进展（PD），一线PFS约12个月[1]。

随后患者咳嗽与胸痛加重，2021年12月14日颅脑MRI平扫发现颅内转移，12月17日行伽玛刀放射外科治疗（周边剂量2–22 Gy、50%等剂量线）。为了指导后续治疗，患者同意接受基因检测：2022年1月22日，下一代测序（NGS）检出EGFR 20号外显子插入突变p.P772_H773insGNP[1]。

这个结果要放回ex20ins的结构背景里才能读懂。EGFR 20号外显子编码的区段包含C螺旋及其下游的环区，环区再分近环与远环，约90%的ex20ins集中在环区内；插入落在哪个分区，会改变激酶域的构象和结合口袋周围的形状，进而影响不同药物的敏感性——这正是ex20ins必须分亚型谈疗效的原因[1]。GNP是插入的三个氨基酸——甘氨酸、天冬酰胺、脯氨酸——的单字母编码；这一插入发生在近环，原文将其归为近环突变[1]。换言之，患者前12个月没有用上靶向药，并非体内没有驱动基因，而是检测被推迟了；GNP的发现意味着靶向治疗重新成为可选项。

二、五线之间的起落：走到伏美替尼之前

从NGS结果到伏美替尼之间，患者又经历了四线治疗；连同此后的第六线，他的逐线经过见表1。

第二线是第一次针对ex20ins本身的治疗。2022年2月8日，患者入组一项ex20ins靶向药Ⅱ期试验，开始舒沃替尼（DZD9008）300 mg每日一次口服，病灶一度退缩，最佳疗效评估为PR。但这段获益被毒性打断：2月28日肝功能检查出现2级异常，谷胱甘肽保肝治疗效果不佳，3月4日因肝功能异常住院并判定为严重不良事件（SAE），舒沃替尼减量至200 mg每日一次；此后皮疹、肌酐升高、乏力、呕吐等不良事件经对症处理缓解，未再调整剂量。2022年6月13日复查CT评估PD，停药，二线PFS约4个月[1]。

第三线（2022年8月2日至2023年6月27日）换回细胞毒联合抗血管方案：白蛋白结合型紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗，完成7个周期联合治疗及3个周期维持治疗，最佳疗效PR，PFS约10.5个月，因疾病进展终止——化疗在这名患者身上仍能换来近一年的控制。第四线（2023年7月26日起）再次尝试一种小分子靶向新药：入组BR790的Ⅰ/Ⅱa期试验，接受该药50 mg联合盐酸安罗替尼10 mg。不到一个月后的8月21日，患者突发咽喉疼痛、吞咽困难伴全身水肿，判定为严重药物过敏反应，经甲泼尼龙、葡萄糖酸钙和呋塞米治疗后好转。这条线的终止不是疾病进展，而是这次不良事件：患者退出试验时最佳疗效为SD，历时约0.8个月，期间无影像学进展记载[1]。第五线（2023年10月23日起）为吉西他滨+卡铂+贝伐珠单抗，最佳疗效SD；2024年5月16日CT显示右肺原发灶与胸膜转移增大、右侧胸腔积液伴肺不张、纵隔及右锁骨上淋巴结增大，评估PD，五线PFS约7个月[1]。

到2024年5月，这名患者的处境可以概括为：四条线因疾病进展终止，第四线则因严重过敏退出；两次化疗联合抗血管方案分别给出约10.5个月和7个月的控制，收益在递减；两次新药尝试（舒沃替尼与BR790），一次因严重肝毒性减量后4个月内进展，一次因严重过敏在不足1个月时退出。但有两条事实支撑着继续靶向的理由：其一，GNP插入仍写在检测报告上，靶点本身没有消失；其二，舒沃替尼阶段曾取得PR约4个月，说明这个亚型对ex20ins靶向药并非无反应——短控制与肝毒性指向的是那个具体分子的局限，而不是"靶向治疗"这条路的尽头。经过文献复习和专家讨论，治疗团队选择了伏美替尼。

表1 逐线治疗时间带（2020年12月至2025年3月，据原文正文及图2[1]）

注：BR790的具体药物身份原文未说明。

三、第六线伏美替尼：影像退缩与10.5个月的控制

2024年5月17日，患者开始每日口服伏美替尼，这是他的第六线治疗（原文未报告具体剂量）[1]。

缓解出现在用药后不到两个月。2024年7月14日的随访CT显示，右肺病灶和转移灶缩小，胸腔积液稳定，评估为PR（原文图1F）[1]。对照前两条线的表现，这次缓解的分量才显得清楚：第四线0.8个月、第五线7个月，两次治疗的最佳疗效都只停留在疾病稳定，没有让病灶退缩；伏美替尼在两个月内让病灶退缩，这是患者全程第三次获得PR——前两次分别在舒沃替尼和三线化疗阶段——也是连续两条线止步于疾病稳定之后，病灶重新缩小。

此后的随访延续了这一趋势。至2025年3月末次随访，原发灶保持稳定、主观症状改善，随访期间未见疾病进展，患者仍在继续口服伏美替尼，作者报告的PFS为10.5个月且仍在延长（原文图2记为“10.5个月+”）[1]。把这段控制期放回全程比较，有两个坐标。一是长度：10.5个月以上已追平三线化疗的约10.5个月、接近一线的约12个月；三线靠的是7个周期联合治疗加3个周期维持治疗，六线是每日一次的口服单药，而且时间仍在计数。二是针对性：舒沃替尼与伏美替尼作用于同一个ex20ins靶点，面对的是同一名患者、同一个GNP亚型，前者的控制只有约4个月并被肝毒性打断，后者已超过10.5个月且未见类似毒性记录。原文标题以“P772_H773insGNP介导对舒沃替尼的耐药、但对伏美替尼敏感”概括这组前后对照。这里的“耐药”是临床层面的判断：最佳疗效PR、约4个月后影像进展、又因肝毒性减量——提示的是获益短暂而有限，而不是这个亚型对舒沃替尼全然无反应；报告也未提供分子层面的耐药机制依据。作者称这是该亚型从伏美替尼获益的首例报告[1]。

同一个靶点、同一名患者，两种TKI的表现为何差出这么多？差别要从分子本身找。细胞实验中，伏美替尼的原型药物与活性代谢产物AST5902对包括近环在内的多种ex20ins插入模型的半数抑制浓度（IC50）分别为31–88和49–150 nmol/L，对EGFR野生型细胞则为162.6和273.1 nmol/L——原型药与代谢物对突变靶点的抑制都强于对野生型EGFR，意味着在抑制肿瘤所需的浓度下，对野生型EGFR的影响更小[2]。在以T790M突变患者为对象的人体I期剂量递增研究中，伏美替尼从20 mg递增至240 mg，未观察到剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）未达到[3]。伏美替尼及代谢产物具有“双重高选择性”，剂量的增加游刃有余，有很宽的剂量窗口[3]——对突变口袋的抑制足够强、与野生型EGFR的距离足够远，有效抑制便不必在疗效与毒性之间勉强权衡。高活性+高选择性，让伏美替尼有了充分的发挥空间。对这名患者，这个空间是具体的：GNP所在的近环口袋仍能被有效抑制，病灶得以退缩；耐受上的余量让每日一次的口服治疗不被毒性打断——伏美替尼阶段至今未见迫使舒沃替尼减量的那类毒性记录，10.5个月以上的控制正是在这份持续给药中累积起来的。

表2 伏美替尼阶段放大（2024年5月起，据原文[1]）

四、从个案到人群：含铂经治患者的伏美替尼证据

这样的再次缓解并非孤例。FURMO-003研究在既往接受过含铂治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中检验了伏美替尼240 mg每日一次：70例主要疗效集中，确认客观缓解率（ORR）44.3%，疾病控制率（DCR）90.0%，中位PFS 8.3个月——对含铂治疗以后的ex20ins患者，这意味着接近半数仍能获得确认的肿瘤退缩、九成患者的疾病能得到控制；缓解覆盖近环、远环和螺旋区插入，其中近环入组例数最多，本例的GNP便属近环[4]。本例的处境则更难：走到第六线、五线治疗均告失败之后，伏美替尼带来的控制仍超过10.5个月，长于这份队列的中位水平。而在当前的治疗格局中，这一人群已有获批的选择：2026年2月，伏美替尼在中国获批用于EGFR ex20ins的二线治疗，适用于检测确认ex20ins、既往在含铂化疗期间或之后进展，或不能耐受含铂化疗的成人局部晚期或转移性NSCLC患者[5,6]。

结语

回到本例最有价值的临床信息：多线治疗以后，这名P772_H773insGNP患者仍从伏美替尼获得再次缓解，以及一段以"10.5个月+"计的新的控制时间。对罕见ex20ins亚型的患者，既往靶向治疗失败并不等于关闭后续靶向的大门——下一个分子的选择，仍然可能改变病程。

参考文献

1. Wang Y, Zheng J, Wang J, Sheng L, Qu J, Zhou J. Case report: a rare EGFR 20 insertion variant, P772_H773insGNP mediates resistance to sunvozertinib but is sensitive to furmonertinib. Cancer Management and Research. 2025;17:2277-2285. doi:10.2147/CMAR.S539254

2. Musib L, Kowanetz M, Li Q, et al. Furmonertinib is an oral, irreversible, highly brain-penetrant pan-EGFR mutant inhibitor with activity against classical and atypical EGFR mutations. NACLC 2022; poster 79.

3. Shi Y, Zhang S, Hu X, et al. Safety, clinical activity, and pharmacokinetics of alflutinib (AST2818) in patients with advanced NSCLC with EGFR T790M mutation. Journal of Thoracic Oncology. 2020;15(6):1015-1026. doi:10.1016/j.jtho.2020.01.010

4. Cheng Y, Liu Y, Yu Y, et al. Phase II study of firmonertinib in patients with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer with EGFR exon 20 insertion (ex20ins) mutations. ESMO Congress 2025; abstract 1848MO.

5. 上海艾力斯医药科技股份有限公司. 2025年年度报告. 2026-04-23披露. 第16页"主要产品——商业化产品：甲磺酸伏美替尼片"（EGFR 20外显子插入突变二线治疗适应症于2026年2月获批上市及适用人群表述）.

6. 艾力斯. 伏美替尼新增适应症上市许可申请获国家药监局受理，用于EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助治疗. 2026-09-21.（"关于伏美替尼"段确认EGFR 20外显子插入突变二线治疗适应症于2026年2月获批上市）