引言

非小细胞肺癌（NSCLC）中EGFR突变是关键驱动因素，其中P环和αC螺旋压缩（PACC）作为EGFR突变的重要亚型，约占所有EGFR突变的12.5%[1]。EGFR PACC突变包含少见单一突变（如G719X、S768I等）及复合突变，因空间构象改变导致传统TKI疗效受限，且常合并TP53等共突变，进一步增加治疗难度，是临床诊疗的重点与难点[1]。

新型三代EGFR-TKI伏美替尼凭借广泛的突变覆盖性、良好的安全性及剂量窗宽的优势，在FURTHER研究中证实对EGFR PACC突变患者中位无进展生存期（mPFS）高达16个月，是目前唯一mPFS超过一年的EGFR-TKI，且安全性、耐受性良好，≥3级TRAEs仅20.7%[2]。

本文分享一例EGFR G719A+L861Q复合突变合并TP53突变的晚期肺腺癌患者，该患者PS 2分且伴随十余处远处转移，通过以伏美替尼为主的个体化全程管理，实现34个月超长总生存期（OS），为同类患者的诊疗提供真实世界参考。

病历概览

病例思考

本例患者为EGFR G719A+L861Q复合PACC突变合并TP53突变的Ⅳ期肺腺癌，初诊时已存在广泛转移，属于极高危人群，既往这类患者传统治疗OS往往不足1年，而本病例通过以伏美替尼为主的个体化全程管理实现34个月超长OS，其中的关键点值得思考。

2022 年患者初诊时，EGFR PACC 突变的针对性治疗证据仍较有限，临床尚未形成统一治疗标准。阿法替尼作为二代EGFR-TKI，在G719X、L861Q等EGFR少见突变中具有一定的疗效证据，因此初始选择了阿法替尼，并给予标准剂量40mg，希望能实现病情的控制。

但患者初始体能评分较差（PS 2分），难以耐受阿法替尼的不良反应，快速出现了ILD副作用，脑转移灶也未能实现有效控制。这也是二代EGFR-TKI的局限，入脑能力弱、选择性不高，高剂量毒性较大。

基于当时的循证证据，换用了安全性极佳且入脑能力更强的三代EGFR-TKI伏美替尼。从后续的治疗过程看，这一步的决策至关重要。

伴随患者复杂的疾病进展，以伏美替尼为核心的动态联用策略（联合化疗、抗血管药物等）始终有效，且始终未出现TKI相关的严重不良反应，充分体现了伏美替尼的安全性优势，为患者的长期生存打下了重要基础。

更值得关注的是剂量调整带来的疗效变化。患者初始用80mg时疗效评估为 SD，升级到120mg后达到PR，后续出现脑膜转移后，剂量提升至160mg仍能稳定控制病情。这其实反映了EGFR PACC 突变治疗的一个重要特点，需要高剂量的EGFR TKI才能有效抑制肿瘤，剂量增加的目的是让药物浓度达到对肿瘤抑制的有效阈值。

随着循证证据的出炉，我们也看到高剂量伏美替尼在治疗EGFR PACC突变上有出色的疗效和安全性。

全球首个针对PACC突变全人群的临床试验FURTHER研究结果显示，伏美替尼240mgQD治疗的最佳客观缓解率（ORR）达81.8%，疾病控制率（DCR）100%，中位PFS长达16.0个月，且240mg剂量组未观察到因治疗相关不良事件导致终止治疗的发生。

因此，对于一般情况良好、PS 0-1 分、没有严重基础疾病的患者，可以初始就采用 伏美替尼240mg，更快让药物浓度达到有效水平，更早实现深度缓解，或许能进一步延长患者的无进展生存期。

本例患者虽然因为初始体能状态限制，没能直接用 240mg，但从剂量递增后的疗效来看，高剂量伏美替尼确实为EGFR PACC 突变患者提供了更多治疗空间，这也为同类患者的治疗决策提供了很有价值的参考。

专家点评

本例病例充分体现了伏美替尼在EGFR PACC突变治疗中的价值。EGFR G719A+L861Q复合突变属于典型的EGFR PACC突变，叠加TP53共突变后，肿瘤异质性强、侵袭性高，治疗难度极大。

本病例的治疗历程反映了EGFR突变NSCLC近几年来的诊疗发展，治疗过程中采用了以TKI治疗为基础的联合策略，面对患者病情持续不断地复杂变化，展现出极强的治疗韧性和决心。

另一方面，本病例也是对高剂量EGFR TKI治疗EGFR PACC突变的一次重要验证。

从生物学特性来看，EGFR PACC突变治疗的难点在于 P环与αC螺旋压缩导致药物结合口袋变小，疏水区域空间受限。治疗的关键是要让药物能稳定结合并发挥作用。

传统EGFR TKI的选择性不足，高剂量下毒性无法耐受，分子结构上亦难以突破构象限制，治疗上会受到较大限制。ACHILLES研究[3]显示，阿法替尼40mg QD治疗时≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率高达44%，且53%的患者需剂量调整、16%因不良反应停药。

本病例PS评分高达2分，初始阿法替尼40mg虽然符合当时的治疗规范，但也存在一定的安全性风险。

而伏美替尼具有独特的分子优势，三氟乙氧基吡啶结构具有强负电性，改变了药物分子的空间构象，使伏美替尼与EGFR ATP结合区域L792和M793等疏水残基组成的疏水口袋更为适配，能更好地适应靶标蛋白的活性位点，更不易受结合口袋变形影响，可稳定与PACC突变NSCLC细胞结合。

另一方面，伏美替尼的剂量窗口极宽，在剂量递增试验中从20mg递增至240mg而未达到剂量限制毒性（DLT）[4]，在FURTHER研究中伏美替尼240mg的疗效和安全性也得到了验证。

本病例患者的治疗过程中，伏美替尼从80mg逐步递增至160mg，多次控制疾病进展，持续有效近28个月，且全程未出现 TKI 相关严重不良反应，充分验证了其安全性与联合治疗的兼容性，远超传统治疗预期。

与此同时，随着领域发展，EGFR PACC突变NSCLC的晚期诊疗策略也逐渐明确，《EGFR PACC突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）》[3]以规范化的治疗给患者带来更多获益。共识里明确推荐：

若患者一般情况良好，东部肿瘤协作组体能状态评分0～1分，可考虑 先给予伏美替尼240mg每日1次，若不耐受，可按每次40mg逐级降低剂量，直至可耐受；

若患者合并基础疾病、体能状态差或高龄，可考虑先给予伏美替尼160mg每日1次，如耐受良好，药物剂量可逐渐增加至240mg每日1次。

未来，随着更多前瞻性研究的开展，EGFR PACC 突变 NSCLC 的治疗也将持续发展，向 “更精准、更安全、更长生存” 的目标持续迈进，而本例病例也将为领域发展提供宝贵的经验参考。

病史简介

基本情况

患者，女，62岁，PS 2分，无吸烟饮酒史。家族史无特殊。

初诊情况（2022-05-19）

主诉：干咳1月，伴乏力。

主要症状：患者1月前无明显诱因出现咳嗽，为干咳，伴有乏力，无胸痛、潮热盗汗，无喘憋气短。

参考文献

[1] 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会, PACC专家共识编写小组. EGFR PACC突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025 版）[J].中华肿瘤杂志, 2025, 47(9): 811-829.

[2] Le X, et al. Updated Clinical Results From FURTHER: A Study of Firmonertinib in TKl-Naive, Advanced NSCLC With EGFR PACC Mutations. 2025 WCLC.

[3] Miura S, et al. Pragmatic Randomized Study of Afatinib Versus Chemotherapy for Patients With Non-Small Cell Lung Cancer With Uncommon Epidermal Growth Factor Receptor Mutations: ACHILLES/TORG1834. J Clin Oncol. 2025, 43(18): 2049-2058.

[4] Shi Y, et al. Safety, Clinical Activity, and Pharmacokinetics of Alflutinib (AST2818) in Patients With Advanced NSCLC With EGFR T790M Mutation. J Thorac Oncol. 2020 Jun;15(6):1015-1026.